Наиболее разработанной в настоящее время моделью функционирования хроматина считается «гистоновый код». Это - разнообразный набор модификаций гистоиовых «хвостов» на поверхности нуклеосом, который можно целенаправленно менять и передавать по наследству. Он и определяет функциональное состояние гена.
«Гистоновый код», по-видимому, является основным эпигенетическим механизмом, контролирующим включение или выключение генов и передачу программы этого контроля по наследству от клетки к клетке.
«Гистоновый код» оказался идеальным эпигенетическим механизмом, с помощью которого можно писать программу каскадного включения - выключения генов при развитии, не затрагивая информацию о белках, записанную на самой ДНК.
Гипотеза «гистонового кода» предполагает, что маркировки на модифицированных концевых заменах гистонов должны узнаваться регуляторными белками. Первым был обнаружен так называемый бромодомен, который специфически узнает ацетилированные лизины на гистоновых «хвостах». Бромодомен присутствует во многих регуляторах транскрипции генов (например, белок TAFn250). (Субъединица базального транскипционного фактора TFIID) узнаёт, например, комбинацию нескольких ацетильных групп и имеет две последовательно расположенные копии бромодомена, каждая их которых узнаёт свою ацетильную группу.
Другой белковый домен, узнающий маркировки на гистоновых «хвостах», называется хромодоменом. Из несущих хромодомен белков лучше всего изучен НР1 (от англ. Heterochromatin protein). Этот белок принимает участие в структурной организации гетерохроматина - области хроматина, находящейся в высококонденсированном состоянии, где все гены репрессированы. Таким образом, белок НР1 - это маркёр неактивного состояния хроматина. Он имеет высокое сродство к метилированному 9-му лизину (Tys-9) гистона НЗ. Связываясь с метилированным Tys-9 НЗ в одной нуклеосоме, белок HP 1 в свою очередь, метилирует соседние нуклеосомы, что вызывает распознание области метилирования хроматина. Этим достигается эффект высококонденсированного состояния на протяжённых участках хроматина. В настоящее время ведётся поиск доменов, узнающих другие модификации «хвостов» гистонов (фосфорилирование, убиквитинилирование и АДФ-рибозилирование).
Существуют несколько вариантов реализации «гистонового кода».
Согласно одному из них, модификации гистоновых «хвостов», участвующих в межнуклеосомных взаимодействиях, изменяют их суммарный заряд, за счёт чего уменьшается степень компактизации хроматиновой фибриллы, и ДНК становится доступной для регуляторных белков. В этом случае роль ферментов, модифицирующих «хвосты» гистонов, заключается только в увеличении зоны модификаций, и как следствие - усиление эффекта компактизации либо декомпактизации.
Другой механизм изменения статуса гена, маркированного определёнными сигналами по «хвостам» гистонов, связан с факторами перестройки хроматина. В 1992 году на дрожжах впервые было показано, что в присутствии АТФ определенные белковые комплексы обладали способностью изменять структуру хроматина, удаляя или сдвигая нуклеосомы с регуляторных участков ДНК. При этом активировались молчащие гены. В состав такого комплекса входят белки, несущие бромодомены, хромодомены, избирательно узнающие модифицированные «хвосты» гистонов. Это позволяет целенаправленно доставлять комплекс к регуляторному участку гена, где и происходят структурные изменения в хроматине, облегчающие доступ к ДНК белкам, активирующим транскрипцию этого гена.
Получены данные, свидетельствующие, что белки, узнающие «гистоновый код», выполняют транспортную функцию: доставляют к необходимым генам комплекс регуляторных белков, порождающих целый каскад биохимических реакций в области хроматина, который соответствует регуляторному участку гена. В состав комплекса могут входить как модифицирующие белки, так и транскрипционные факторы.
Прочие статьи:
Развитие твердотельной электроники
Эпоха развития твердотельной электроники имеет более чем столетнюю историю; она началась с возникших и долго необъясняемых физических загадок, так называемых "плохих" проводников. Еще в XIX в. выдающийся физик М. Фарадей столкну ...
ДНК-зависимые РНК-полимеразы
В соответствии с субъединичным составом РНК-полимеразы подразделяются на две группы. К первой группе относятся ферменты, состоящие только из одной субъединицы, среди них – РНК-полимеразы митохондрий и небольших бактериофагов, например SP6 ...
Влияние
физических мутагенов
на живые клетки.
Влияние ионизирующего облучения на живой
организм
Мутации при действии физических мутагенов возникают так же, как и при действии мутагенов химических. Вначале возникает первичное повреждение ДНК. Если оно не будет полностью исправлено в результате репарации, то при последующем репликатив ...